【人物与科研】广州健康院朱强课题组：钯催化不对称7-exo-trig Heck羰基化串联反应合成二苯氮杂卓酮类阻转异构体
导语
钯催化的分子内不对称Heck羰基化反应是构建含有手性季碳的五元环和六元环有效方法，这类反应通常经过对烯烃的环化碳钯化形成关键的烷基钯中间体，该中间体由于不含β-H无法进行β-H消除反应而产生季碳中心手性，进而发生CO插入生成结构丰富多样的羰基化合物。目前，由于手性配体的高速发展，分子内不对称Heck羰基化反应构建五、六元环已有报道，而通过此策略构建七元环的反应至今尚未报道。近日，中国科学院广州生物与健康研究院朱强研究员与罗爽副研究员课题组首次实现了钯催化的不对称7-exo-trig Heck羰基化串联反应合成二苯氮杂卓酮类阻转异构体。DFT计算结果表明：该桥连联芳基氮杂卓酮骨架的手性轴是由环上新形成的手性中心进行热力学控制的。相关成果在线发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01036）。
朱强研究员课题组简介
自成立以来，一直从事有机合成新方法和抗菌药物研究；近年来主要致力于不对称亚胺基化反应和不对称羰基化反应。目前，在官能化异腈和一氧化碳的不对称插入反应构建中心手性、平面手性和轴手性化合物中已取得诸多进展。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文70余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.等国际知名期刊。课题组目前有罗爽副研究员，博士后1名、博士3名、硕士4名。
朱强研究员简介
朱强，博士，研究员，2000年获中国科学院上海有机化学研究所生命有机国家重点实验室博士学位；同年赴美国留学，先后在美国科罗拉多州立大学化学系从事博士后研究（2000年8月至2001年4月）和制药公司Vivoquest, Inc.和XTL Biopharmaceuticals Inc.从事新药研发（2001年4月至2008年2月）；2008年年5月加入中国科学院广州生物医药与健康研究院，负责化学合成研究室；2018年获得享受国务院特殊津贴专家称号。
前沿科研成果
钯催化不对称7-exo-trig Heck羰基化串联反应合成二苯氮杂卓酮类阻转异构体
近年来，由于手性配体的高速发展，不对称羰基化反应的立体选择性问题得到了妥善的解决。不对称Heck羰基化策略是构建环状羰基化合物最高效的合成方法之一。目前，通过该策略已经成功实现了五元和六元环状羰基化合物的构建，例如2018年，Correia课题组使用双氮配体，成功实现了第一例不对称的5-exo-trig Heck羰基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12067−12070）；随后，广州健康院朱强课题组和西北大学的关正辉课题组采用类似的策略，分别高对映选择性地合成了含有全碳季碳的螺氧吲哚和3,3-双取代的氧化吲哚类化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 9225−9229；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 12199−12205）。对于六元环的构建，同济大学的张扬会课题组报道了第一例用甲酸酯作为羰基源，实现钯催化的6-exo Heck 羰基化反应（Chem. Sci. 2019, 10, 9853−9858）；中国药科大学的姚和权和林爱俊教授共同发表了一例使用串联Heck 羰基化策略，对环戊烯进行去对称化，实现了含有一个季碳、两个叔碳手性中心的双环[3.2.1]辛烷的构建（Nat. Commun. 2020, 11, 2544-2551）（图1）。尽管如此，通过此策略构建七元环状羰基化合物的反应至今尚未报道。对于七元环的构建难点在于：1）芳基钯的直接羰基化和烯烃的迁移插入存在竞争；2）减少烯烃上的取代基后，烷基钯的β-H消除反应和CO插入反应也存在竞争。
图1. 不对称Heck羰基化反应
（来源：Org. Lett.）
为了解决这些困难，作者设计N-(2'-碘-[1,1'-联苯])丙烯酰胺A作为反应底物（图1）：位阻小的末端烯烃有利于七元环B的形成，且由于桥连骨架的刚性不利于β-H消除形成副产物D。除此之外，产物二苯氮杂卓酮骨架广泛存在于许多生物活性分子中，且该桥连联芳基骨架的手性轴是由七元环上新形成的手性中心进行热力学控制的（J. Org. Chem. 2010, 75, 5984−5993）。为了验证猜想，作者对预测产物（R = Me, Nu = NHPh）进行了DFT计算（图2），结果表明：虽然3aa二芳基轴的旋转能垒只有28.5 kcal/mol，可是两个非对映异构体之间的能量差可达2.8 kcal/mol（Pi = 0.88%）。这说明该结构的手性轴是通过热力学控制的，并且产物的非对映选择性比例远远大于20：1。
图2. 3aa的DFT计算
（来源：Org. Lett.）
因此，作者以N-(2'-碘-[1,1'-联苯])-N-甲基丙烯酰胺1a和苯胺2a作为模板反应的底物进行条件优化，最终在1 atm 的一氧化碳气氛、40 ℃的反应温度的最优条件下，以84%的分离收率、92%的ee得到了目标产物3aa，并且产物的非对映选择性大于20：1，这与作者的DFT计算结果相符。在反应过程中，芳基碘化物直接羰基化的副产物和β-H消除的副产物均得到了有效抑制。除此之外，当末端烯烃上有其它取代基例如甲基或者苯基时，芳基碘化物直接羰基化为主要反应，相应的季碳二苯氮杂卓酮产物未能生成。
图3. 酰胺化合物的合成
（来源：Org. Lett.）
为了考察该电化学合成方法的底物适用范围，作者考察了一系列不同取代的苯胺类化合物（图3）。作者发现无论单取代（邻位，对位）、多取代的苯胺或者萘胺都能很好地适应该反应，并且以中等到优秀的产率、优秀的对映选择性得到相对应的酰胺类化合物。值得一提的是，大部分酰胺类型的产物的非对映选择性都大于20:1。另外，作者通过X-ray衍射分析了化合物3aa的绝对构型为(aR,S)，与作者之前DFT计算得出的能量最低构型保持一致。此外，当亲核试剂是醇或者酚时，反应也能很顺利地进行（图4）。当亲核试剂为苯酚时，无论对位取代基为吸电子或供电子基，均能以几乎当量转化，并且保持91−92% ee；当亲核试剂为二级醇例如异丙醇的时候，由于位阻原因，反应效果较差；而当亲核试剂为三级醇例如叔丁醇时，反应未能发生。此外，相比与标准条件，1 mmol规模的放大实验也能以更高的产率和略低的对映选择性得到目标产物。使用具有轴手性的消旋的N-(2'-碘-[1,1'-双萘] -2-基)-N-甲基丙烯酰胺1l作为底物时，可以实现该反应的高选择性的动力学拆分，其选择因子s高达42。
图4. 酯类化合物的合成
（来源：Org. Lett.）
除此之外，该反应还可以与带有氨基或者羟基的临床药物利鲁唑和雌酮很好的兼容（图5），这给药物分子的衍生提供了新思路。另外，酯化产物可以在LiAlH4的条件下还原关环，得到独特的二苯并[b,d]呋喃[3,2-f]氮杂卓类四环化合物。
图5. 与临床药物反应及还原环化反应
（来源：Org. Lett.）
对于该反应的不对称诱导过程，作者提出以下猜想：如图6所示，芳基碘化物对Pd(0)进行氧化加成后，烯烃与Pd(II)配位，并且由于位阻效应远离手性配体；然后底物的烯基官能团对Ar-Pd(II)发生迁移插入形成烷基钯中间体，同时确定手性中心；随后发生CO插入和亲核进攻，最后还原消除得到(aR,S)构型的最终产物并再生Pd(0)。
图6. 不对称诱导模型
（来源：Org. Lett.）
综上，作者首次实现了对映选择性的7-exo环碳钯引发的Heck羰基化串联反应，合成了一系列的二苯氮杂卓酮类化合物，反应的对映、非对映选择性都非常出色。反应底物适用性宽泛，并且能对轴手性的消旋底物进行高选择性的动力学拆分，甚至能够兼容一些临床药物分子。实验结果和DFT计算结果相互验证，证明该二芳基轴的轴手性由环上新形成的手性中心热力学控制。作者认为此方法不仅将钯催化的Heck羰基化串联反应扩展到七元环的构建，而且还提供了不对称合成热力学稳定的二苯并[b,d]氮杂卓酮的有效途径。
这一成果近期发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01036），文章的第一作者是中国科学院广州生物医药与健康研究院2018级博士研究生胡华安子。该研究得到了国家自然科学基金（编号：21772198、21871268、22071250）、生物岛实验室前沿研究计划（广州再生医学与健康广东省实验室）（2018GRZ110105017）、广东省自然科学基金会（2020A1515011428）以及广西壮族自治区“八桂学者”计划的资助。
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